Jego najwcześniejsze wspomnienia z dzieciństwa to mieszkanie z rodzicami we wraku statku wyrzuconym na brzeg. Morze było mu pisane, już jako dwunastolatek zaciągnął się na pierwszy rejs u żeglarza sir Johna Hawkinsa. W wieku 18 lat został kapitanem statku płynącego do Zatoki Biskajskiej. Potem na „Judith” dokonywał napadów na jednostki hiszpańskie i portugalskie pływające koło wybrzeży Ameryki. Był prawdziwym piratem, ale na usługach królowej Elżbiety, której na rękę było wysługiwanie się awanturniczymi kapitanami w celu zdobycia angielskiej przewagi na morzach.
W 1577 na polecenie władczyni Drake ruszył przeciw hiszpańskim posiadłościom na zachodnim wybrzeżu Ameryki. Wypłynął w grudniu 1577 roku z ponad 150 ludźmi załogi i pięcioma statkami – „Pelikanem” (nazwanym później „Golden Hind” – „Złota łania”), którym dowodził, „Elizabeth” dowodzonym przez Johna Wintera, „Marigold”' – Johna Thomasa, „Swan” – Johna Chestera, „Christopher” – Toma Moone’a.
Przepłynęli wspólnie Atlantyk, ale do cieśniny Magellana dopłynęły tylko trzy statki. Kolejne dwa stracono na Pacyfiku. Drake parł nieustępliwie na „Złotej łani” łupiąc Hiszpanów, niszcząc porty i przejmując statki. Po drodze odkrył Kalifornię, obejmując ją w posiadanie w imieniu Elżbiety. Przez Pacyfik dotarł do Afryki, opłynął ją i wreszcie we wrześniu 1580 roku był znów w Anglii na statku wypełnionym skarbami i przyprawami.
Królowa nadała mu szlachectwo i mianowała admirałem, a także przyznała licencję na… bycie piratem. Zarówno Elżbieta jak i lordowie czerpali po cichu ogromne dochody dzięki piratom takim jak Drake. On sam często wypełniał misje dyplomatyczne, ale jego głównym zadaniem było grabienie i nękanie wielkiej hiszpańskiej Armady. Po latach wielu sukcesów nadeszły dni klęski. Drake’owi nie wiodło się już tak dobrze, przegrywał bitwy i popadł w niełaskę u tronu. Załamany i zniechęcony udał się na kolejną wyprawę w 1595 roku, do Indii Zachodnich, podczas rejsu zachorował na febrę i zmarł na morzu 28 stycznia 1596 roku. Jego ciało wrzucono w ołowianej trumnie do Morza Karaibskiego. Był największym żeglarzem tamtych czasów.