Historia tej królewskiej rezydencji zaczyna się w XIV wieku za panowania Kazimierza Wielkiego. Wówczas przy trakcie handlowym, który wiódł z Krakowa na Śląsk wzniesiono murowany budynek o charakterze wieży mieszkalno-obronnej, którego relikty do dzisiaj tkwią w murach pałacu. Drewniany gotycki zameczek z wieżą wybudowany został w 1357 r. (lub 1367 r.) przez Kazimierza Wielkiego i pełnił funkcję letniej rezydencji królewskiej. Według legendy zamieszkiwały tam kochanki Kazimierza Wielkiego, w tym piękna Esterka, z którą według Jana Długosza miał dwóch synów, Niemierzę i Pełkę, a także córki.
Za panowania Stefana Batorego i Anny Jagiellonki, na przełomie XVI i XVII wieku gotycką rezydencję przekształcono w manierystyczny pałac. Pomiędzy stawami a folwarkiem, od strony wsi Łobzów biegła droga prowadząca do zamku. Wejście do pałacu prowadziło przez bramę w murze zamykającym zespół od strony wschodniej. Południową granicę zespołu stanowiła Młynówka Królewska, nad którą znajdował się most z budynkiem bramnym.
Kolejne przemiany miały miejsce za panowania Zygmunta III, kiedy to, w latach 1602–1605, nadano pałacowi szatę barokową. W latach 1642–1646 budowlę odrestaurowano. Kolejni Wazowie – Władysław IV i Jan Kazimierz również nie szczędzili środków na utrzymanie reprezentacyjnego charakteru rezydencji. Źródła historyczne wskazują, że pałac w Łobzowie budził zachwyt wśród ówczesnych. W 1655 roku rezydencja została zniszczona przez wojska szwedzkie.
W okresie panowania Jana III Sobieskiego (1674–1696) pałac został wyremontowany. Podczas wojny z Turcją w pałacu zamieszkała królowa Maria Kazimiera z dziećmi. Po powrocie król świętował zwycięstwo w Łobzowie, nie zaś na Wawelu. W pałacu wystawiano trofea wojenne.
W XVIII wieku rezydencja królewska w Łobzowie podupadła, głównie ze względu na brak zainteresowania nią ze strony królów z dynastii Wettynów.
Za czasów zaborów losy pałacu były różne. Austriacy początkowo oddali posiadłość w wieczystą dzierżawę niejakiemu Beniszowi w zamian za zobowiązanie się do utrzymywania pałacu i ogrodu w stanie jego świetności. Gdy jego spadkobiercy nie wywiązali się z nałożonego zadania, Austriacy wykupili Łobzów z wieczystej dzierżawy przeznaczając go na Szkołę Kadetów (tzw. C.K. Instytut Kadetów). Po 1918 ulokowano tu Szkołę Podchorążych.
Po II wojnie światowej posiadłość przekazano Politechnice Krakowskiej. Część parku dworskiego została wykarczowana pod budowę stadionu WKS Wawel otwartego w 1953 r. Obecnie gmach pałacu nadal należy do Politechniki; mieści się w nim Wydział Architektury oraz Wydział Fizyki, Informatyki i Matematyki. Pałac wpisano do rejestru zabytków w 1983 r. jako "założenie pałacowo-parkowe na Łobzowie". Miłośnicy zabytków oraz historycy sztuki postulują odrestaurowanie pałacu, który niegdyś był określany mianem drugiego Wersalu. Uwzględniając jego lokalizację w obecnym centrum Krakowa, niewątpliwie byłby ogromną atrakcją turystyczną, tym bardziej, że odtworzenia wymagałby tylko ogród, zaś pałac jedynie rewitalizacji.