Twierdzę bronioną przez niewielką załogę polską oblegała 120-tysięczna armia turecka pod wodzą Wielkiego Wezyra Mehmeda IV. Obroną dowodził starosta podolski Mikołaj Potocki, do dyspozycji miał zaledwie 1000 żołnierzy i 500 mieszczan, czyli 1/7 potrzebnej obsady. Jednak pierwsze ataki zostały odparte. Wtedy Turcy ustawili wokół murów ponad 100 armat i 2 kolubryny. Rozpoczął się gwałtowny ostrzał miasta.
Na zamek padało dziennie 400 kul armatnich i 200 granatów z moździerzy, powodując straszne zniszczenia. Jeden z pocisków trafił w polski skład amunicji w baszcie Starego Zamku, powodując potężną eksplozję. Po niej nastąpił kolejny turecki szturm, który jednak również został odparty, a przeciwnik poniósł znaczne straty. Niestety, polskie dowództwo podjęło błędną decyzję opuszczenia Nowego Zamku, podkopywanego przez tureckich minerów i przeniesienia całej obrony do Starego Zamku. Nie udało się wciągnąć na średniowieczne mury dział, stąd pozbawiono się możliwości ostrzału wroga. 25 sierpnia Turcy podkopali się pod kolejną basztę Starego Zamku i wysadzili ją w powietrze, rozpoczynając następny szturm. I on także został odparty, ale wielu obrońców zginęło.
Turcy nieustannie podkopywali zamek, minerzy drążyli skały już z trzech stron. Widząc beznadziejność sytuacji Mikołaj Potocki podjął decyzję o kapitulacji, licząc, że uchroni w ten sposób mieszczan przed rzezią. W czasie oblężenia Kamieńca zginęło i rannych zostało ok. 500 Polaków. Straty tureckie były znacznie większe – ok. 8 tys. zabitych i ok. 10 tys. rannych.
Rzeczpospolita utraciła twierdzę na 27 lat. Większość świątyń Kamieńca zamieniono wówczas na meczety, zniszczono katolickie cmentarze, zburzono część domów, a przy katedrze wzniesiono minaret.
Henryk Sienkiewicz w Kamieńcu Podolskim umieścił słynną scenę, w której Wołodyjowski wraz z Ketlingiem po kapitulacji wysadzają zamek w powietrze. Postać Wołodyjowskiego była wzorowana na autentycznym obrońcy Kamieńca – rotmistrzu Jerzym Wołodyjowskim, który zginął w wybuchu prochu w jednej z baszt po kapitulacji twierdzy. Jednak nie wiadomo, czy była to eksplozja spowodowana celowo czy też zupełnie przypadkowa.