W 1980 r. Caffarra został mianowany rektorem Papieskiego Instytutu Jana Pawła II dla Studiów nad Małżeństwem i Rodziną. Kierował nim do 1995 r., kiedy został mianowany arcybiskupem diecezji Ferrara-Comacchio.
W 2003 r. papież powierzył mu archidiecezję bolońską.
W 2006 r. Benedykt XVI ogłosił jego nominację kardynalską – otrzymał tytuł kardynała prezbitera San Giovanni Battista dei Fiorentini.
Brał udział w konklawe 2013 r., które wybrało Franciszka. 27 października 2015 r. papież przyjął jego rezygnację z pełnionego urzędu złożoną ze względu na wiek.
Kardynał Carlo Caffarra aktywnie uczestniczył w debacie publicznej, występując w obronie rodziny.