Santana w 1966 roku, po triumfie w Wimbledonie, został numerem jeden na świecie. Rok wcześniej wygrał US Open i poprowadził Hiszpanię do zwycięstwa w Pucharze Davisa. W 1961 i 1964 roku był najlepszy na kortach im. Rolanda Garrosa w Paryżu.
W reprezentacji Hiszpanii w Pucharze Davisa w latach 1958-73 miał bilans w grze pojedynczej 69-17. W 1968 roku wygrał turniej olimpijski w Meksyku, ale tenis był wówczas dyscypliną pokazową.
Przygodę z tenisem rozpoczął jako chłopiec od podawania piłek w jednym z madryckich klubów. W 1958 roku po raz pierwszy został mistrzem kraju. Wygrał łącznie 70 turniejów w singlu, ostatni w Barcelonie w 1970 roku.
Nieżyjący już Juan Antonio Samaranch, były przewodniczący MKOl, napisał w swoich pamiętnikach: "Santana nie tylko dał dni wielkiej chwały hiszpańskiemu sportowi, jak zwycięstwa w Wimbledonie i Roland Garros oraz jego historyczne występy w Pucharze Davisa, ale też był promotorem tych rozgrywek oraz tysięcy kortów i dziesiątek tysięcy zawodników w naszym kraju".
W sobotę wieczorem wielki następca Santany Rafael Nadal, triumfator 20 imprez Wielkiego Szlema, napisał na Twitterze: "Właśnie otrzymałem straszną wiadomość o odejściu naszego wspaniałego Manolo Santany. Powtórzę to, co już wielokrotnie mówiłem: bardzo dziękuję za to, co zrobiłeś dla naszego kraju i za wytyczenie drogi wielu tenisistom. Zawsze byłeś punktem odniesienia, przyjacielem i osobą bliską wszystkim".
Santana w ostatnich latach był honorowym dyrektorem prestiżowego turnieju Madrid Open.
