W 1872 r. Anna Potocka i Stanisław Potocki, którzy podpisali kontrakt kupna Rymanowa, stali się założycielami Rymanowa-Zdroju.
Badania użyteczności źródeł potwierdziły cenne zalety źródeł. Rozpoczęto budowę pierwszych pensjonatów. Wykonano nową obudowę ujęć wodnych, rozdzielono spływające do jednej studni źródła mineralne na odrębne zdroje.
Nowo powstałe uzdrowisko odznaczone zostało na wystawie przyrodniczej w Krakowie w 1882 srebrnym medalem.
W 1885 wybudowano pierwszą kolonię „Lwowską” inaugurującą lecznictwo dziecięce. W 1888 w parku zdrojowym w widłach Taboru i Czarnego Potoku wzniesiono gmach „Dworca Gościnnego”. Pełnił funkcję domu zdrojowego. Powstało też wiele stylowych willi i pensjonatów. Na przyległym do zakładu terenie i w okolicznych lasach wytyczono chodniki i ścieżki spacerowe.
W okresie działań I wojny światowej trzykrotnie przesuwała się przez Rymanów-Zdrój linia frontu. Przed końcem września 1914 dotarły tu wojska rosyjskie, które dokonały zniszczeń obiektów zdrojowych i stacjonujące tu w 1915 wojska rosyjskie, doprowadziły do całkowitej dewastacji uzdrowiska. Ponowne uruchomienie uzdrowiska nastąpiło w 1926. Oddano do użytku nowy zakład przyrodoleczniczy, a rok później nowy obiekt dziecięcy.
W 1928 Rymanów-Zdrój został uznany za uzdrowisko posiadające charakter użyteczności publicznej.
Na wschodnim stoku góry Mogiła otworzono w 1929 nowe sanatorium Związku Kasy Chorych „Gozdawa”. Powstał nowy obiekt „Polskiego Towarzystwa Higienicznego” oraz wiele willi prywatnych.
W latach poprzedzających II wojnę światową leczyło się tutaj w sezonie około 5 tysięcy osób. II wojna światowa doprowadziła uzdrowisko do ponownej ruiny. W dniu 7 września 1939 wkroczyły do uzdrowiska oddziały słowackie wspomagające Niemców. Od 1940 do 1942 uzdrowisko było nieczynne, zostało ponownie otwarte w 1943.
Pod koniec wojny spłonął reprezentacyjny dom gościnny, wybudowany jeszcze przez Potockich – kwaterujący w nim węgierscy żołnierze wywołali ogień.
Po ustaniu działań wojennych przystąpiono do remontów ocalałych obiektów, zachowując ich dotychczasowy styl. Z sezonowego niegdyś kurortu, Rymanów-Zdrój już w pierwszym dziesięcioleciu powojennym stał się dziecięcym uzdrowiskiem czynnym przez cały rok. Przeprowadzono modernizację zakładu przyrodoleczniczego wyposażając go w nowoczesne urządzenia zabiegowe.
W południowej części uzdrowiska wzniesiono nowe sanatorium dla dzieci „Polonia”, a bardziej na wschód, na południowym zboczu Zamczyska, 300-łóżkowe sanatorium dziecięce „Zimowit”. Powstały sanatoria branżowe, ośrodki Funduszu Wczasów Pracowniczych, spółdzielcze i turystyczne. W 1980 oddano do użytku nowo wybudowaną rozlewnię wód mineralnych, zlokalizowaną w Desznie (obecnie część wsi), na południe od uzdrowiska. Zakład prowadzi butelkowanie rymanowskich wód leczniczych „Tytus”, „Klaudia” i „Celestyna” oraz napojów owocowych na bazie czystej wody („Celestynka”).
Znani kuracjusze
Wśród kuracjuszy nie brakowało licznych dostojników, między innymi bawił w Rymanowie-Zdroju arcyksiążę Albrecht, stryj cesarza Franciszka Józefa. Leczył się tutaj również Stanisław Wyspiański, a także kompozytor Ludomir Różycki.
W pierwszym dziesięcioleciu XX w. Rymanów-Zdrój nie ustępował swoim wyposażeniem, ani frekwencją innym krajowym uzdrowiskom. Latem 1901 i 1903 przebywał tu wraz z rodziną Stanisław Wyspiański i pozostawił trwały ślad pobytu w pisanych tu, a także w Krakowie wierszach. W księgach kuracjuszy odnotowane są nazwiska pisarzy: Kazimierza Przerwy-Tetmajera, Kornela Makuszyńskiego, Janusza Meissnera. Kwitło też życie towarzyskie i kulturalne. Na scenie „Dworca Gościnnego” występowali: Hanka Ordonówna, Zula Pogorzelska, Adolf Dymsza, Mieczysław Fogg i inni.
