Pepe rozpoczął seniorską karierę w portugalskim Maritimo w 2001 roku. Później trafił do FC Porto (2004), Realu Madryt (2007), Besiktasu Stambuł (2017) i w końcu wrócił do Porto (2019). Zgromadził 31 trofeów, w tym za triumfy Lidze Mistrzów, ekstraklasie Portugalii i Hiszpanii, Pucharze Portugalii, Hiszpanii i Turcji czy klubowe mistrzostwa świata.
W reprezentacji Portugalii zadebiutował w 2007 roku i rozegrał w niej 141 meczów, w których zdobył osiem goli. W 2016 roku był mistrzem Europy, a trzy lata później triumfował w Lidze Narodów.