Do filmu trafiła w 1944 roku, dostała rolę w filmie Mieć i nie mieć, gdzie wcieliła się w postać Marie Browning. W obrazie tym partnerowała Humphreyowi Bogartowi. W 1945 roku poślubiła starszego o dwadzieścia pięć lat aktora. Mieli dwoje dzieci.
Film Mieć i nie mieć rozpoczął serię wspólnych obrazów pary Bogart-Bacall. Do 1953 zagrali wspólnie w filmach: Wielki sen,Koralowa wyspa, Mroczne przejście. W 1953 zagrała pierwszą rolę komediową u boku Marilyn Monroe i Betty Grable w Jak poślubić milionera.
W 1997 roku w wieku 73 lat otrzymała swoją pierwszą i jedyną nominację do Oscara za drugoplanową rolę w filmie Miłość ma dwie twarze.
W roku 2010 Amerykańska Akademia Filmowa przyznała jej honorowego Oscara za całokształt twórczości.
