Velasio De Paolis święcenia kapłańskie przyjął w 1961 roku. Doktoryzował się z prawa kanonicznego na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim oraz zdobył licencjat z teologii na Angelicum. Od 1988 r. był profesorem na Papieskim Uniwersytecie Urbaniana, będąc od 1997 dziekanem wydziału prawa kanonicznego.
W grudniu 2003 r. został mianowany przez Jana Pawła II sekretarzem Sygnatury Apostolskiej oraz biskupem tytularnym diecezji Thelepte. Sakry biskupiej w 2004 r. udzielił mu Sekretarz Stanu kard. Angelo Sodano. 12 kwietnia 2008 r. został mianowany przewodniczącym Prefektury Ekonomicznych Spraw Stolicy Apostolskiej. W 2010 roku Benedykt XVI mianował go delegatem ds. Legionu Chrystusa o bardzo szerokim zakresie władzy wobec zgromadzenia.
20 października 2010 znalazł się na ogłoszonej przez papieża liście nowych kardynałów. Kreowany kardynałem na konsystorzu 20 listopada 2010.
Brał udział w konklawe, które wybrało papieża Franciszka.