Urodził się w Krakowie. Odbył studia na Wydziale Teologicznym Uniwersytetu Jagiellońskiego. W 1951 r. uzyskał magisterium. W związku z odmową współpracy ze Służbą Bezpieczeństwa na początku lat 50. nie wydano mu paszportu.
Franciszek Macharski w latach 1962–1978 był wykładowcą na Papieskim Wydziale Teologicznym w Krakowie oraz w Seminarium Duchownym. Jako rektor tej ostatniej instytucji czynnie przeciwstawiał się komunistycznej władzy, organizując przemarsze kleryków w centrum miasta. Stał się także znany jako bliski współpracownik metropolity krakowskiego Karola Wojtyły.
W roku 1978 Franciszek Macharski sam został metropolitą krakowskim. Funkcję tę pełnił do 2005 r. Od 1979 r. był kardynał i przewodniczącym 1979 Komisji Episkopatu ds. Nauki Katolickiej. W latach 1984–1988 był członkiem watykańskiej Rady ds. Publicznych Kościoła oraz Kongregacji ds. Nauki Katolickiej.
W 2005 r., po śmierci Jana Pawła II, wraz z wiernymi czuwał pod papieskim oknem Pałacu Biskupiego w Krakowie. Przyczynił się do wybudowania bazyliki i rozbudowy sanktuarium Bożego Miłosierdzia w Krakowie-Łagiewnikach oraz powstania Centrum Dialogu i Modlitwy w Oświęcimiu. Reaktywował, a następnie rozbudował archidiecezjalną Caritas.
Do śmierci wielkiego kardynała odniósł się już prezydent Andrzej Duda:
Oto plan uroczystości pogrzebowych śp. Kardynała:
