Szansa dla chorych na rzadką chorobę. Pomoże nowy lek

W większości przypadków zespół Alagille’a jest efektem mutacji w genie JAG1. Gen ten koduje białko, które wiąże się z receptorami NOTCH 1,2,3 oraz 4 i bierze udział w procesie różnicowania się komórek w organizmie. U dzieci z zespołem Alagille’a występują:

• wady wrodzone wątroby,
• wady wrodzone serca,
• anomalie szkieletowe (wady kręgosłupa),
• wady okulistyczne
• charakterystyczne cechy twarzy - jak wydatne czoło, głęboko osadzone i szeroko rozstawione oczy, mała szpiczasta broda.

Dla dzieci z tym zespołem charakterystyczne jest wrodzone przewężenie dróg żółciowych i związane z tym zaburzenie odpływu żółci. Dzieje się tak, ponieważ wrodzona mutacja uniemożliwia prawidłowy rozwój i regenerację dróg żółciowych w wątrobie. 

W rezultacie dzieci mają nasiloną żółtaczkę, które towarzyszy bardzo duży świąd. Występują u nich również żółtaki, czyli złogi cholesterolu, które odkładają się w skórze powiek, łokci małżowin usznych. U większości dzieci występuje powiększenie wątroby, a u 15-20 proc. dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Dzieci z zespołem Alagille’a często wymagają przeszczepienia tego narządu. Problemem jest jednak ograniczona liczba dawców i to, że nie wszyscy mali pacjenci kwalifikują się do transplantacji. Bez przeszczepienia wątroby ok. 75 z nich umiera w wieku nastoletnim.

Zespół naukowców ze Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, Kalifornia) pod kierunkiem dr Duc Donga wykazał, że z użyciem jednego leku można pobudzić regenerację przewodów żółciowych u rybek z gatunku danio pręgowany mających mutację, która powoduje zespół Alagille’a u ludzi. 

Jak dowiedli naukowcy, nowy lek o nazwie NoRA1 aktywuje ścieżkę sygnałową między komórkami, w której istotną rolę odgrywają receptory NOTCH. Ze względu na wrodzone mutacje ścieżka ta działa znacznie gorzej u dzieci z zespołem Alagille’a, co jest przyczyną niedorozwoju dróg żółciowych i braku ich regeneracji. 

Lek NoRA1 pobudza przekazywanie sygnałów przez receptory NOTCH i stymuluje w ten sposób regenerację komórek tworzących przewody żółciowe. 

Wątroba jest znana ze swoich dużych zdolności do regeneracji. Jednak nie dochodzi do niej u większości dzieci z zespole Alagille’a, ze względu na upośledzoną ścieżkę sygnałową Notch. Nasze badania wskazują, że pobudzenie tej ścieżki za pomocą leku jest wystarczające, by przywrócić wątrobie prawidłowy potencjał regeneracyjny.
- skomentował współautor pracy dr Chengjian Zhao. 

Zespół dr. Donga testuje obecnie lek na miniaturowych wątrobach (organoidach wątrobowych) hodowanych w laboratorium z komórek macierzystych pozyskanych od pacjentów z zespołem Alagille’a. 

Zespół Alagille’a jest uważany powszechnie za chorobę nieuleczalną, ale my wierzymy, że jesteśmy na dobrej drodze, by to zmienić. Naszym celem jest przeprowadzenie badań klinicznych z tym lekiem.
- podkreślił dr Dong. 

Badacz podjął już kroki w tym kierunku i zakłada start-up. Nowa firma początkowo chce się skoncentrować na leczeniu zespołu Alagille’a, ale planuje też sprawdzić skuteczność nowego leku w innych, częstszych chorobach wątroby, w tym w niektórych nowotworach tego narządu.