Już matka Franciszka – Ludwika Sabaudzka – zebrała wokół siebie dwór składający się z pięknych i niezbyt pruderyjnych kobiet, więc już za młodu miał on w czym wybierać. Ale szybko stworzył własny krąg, o którym mówiono, że „kobiety były tam wszystkim, nawet generałami i kapitanami”. Król lubił też wynajdywać sobie kochanki „na mieście”. Jedną z nich była Jeanne Le Coq, młoda żona pewnego adwokata. Być może to ona przyczyniła się do śmierci Franciszka, gdyż mówiono, iż zdradzany mąż odwiedził wszystkie domy publiczne w Paryżu, by zarazić się syfilisem, a następnie przekazać go „w darze”, przez żonę, Walezjuszowi. Długoletnią metresą królewską była Françoise de Foix, nosząc oficjalny tytuł „La mye du roi” („ukochanej króla”).

Ona i jej mąż hrabia Châteaubriant, oraz cała rodzina, otrzymali wysokie stanowiska dworskie i wysokie pensje. Po dziesięciu latach Franciszek zakochał się w Anne Jeanne de Pisseleu d’Heilly i odprawił Françoise, żądając by zwróciła mu ofiarowane, w trakcie trwania ich związku, klejnoty. Opisał to Brantôme, który przekazał, że metresa kazała złotnikom stopić wszystkie w jedną bryłę i przekazała królowi z notatką „Oddaję co otrzymałam od mojego pana, aby inna nie czytała wyrytych dla mnie na pierścieniach wyznań”.

Anne „najpiękniejsza wśród uczonych i najbardziej uczona wśród pięknych” była przy Franciszku aż do końca, mimo jego oczywistych i nieustannych romansów. Podobno, gdy zmarła pierwsza żona władcy i oczekiwano przybycia nowej – Eleonory Austriackiej, para wyglądała karety stojąc w tym samym oknie. Oczywiście przy tych wszystkich kochankach, król nie zaniedbywał swych żon i obdarzał je kolejnymi dziećmi. Zimą 1547 roku jego zdrowie zaczęło się gwałtownie pogarszać. Ataki gorączki i nieznośne bóle powodowały, że Franciszek stawał się coraz bardziej nerwowy, zarządził objazd swoich ukochanym miejsc i zamków, z każdym kolejnym miejscem czuł się gorzej, nie pomogły rozrywki i polowania. W Rambouillet poczuł się na tyle źle, że wezwał następcę tronu, z którym przyjechała żona Katarzyna Medycejska. Ostatnią radą dla syna było pouczenie, żeby nigdy nie ulegał wpływom kobiet. 31 marca Franciszek I zmarł. Tak o tym pisał sekretarz stanu Bochetel: „Spieszę ci donieść, że przyszedł kres nadziei, a ostatniego dnia marca, między drugą a trzecią po południu, Król powierzył swą duszę Panu. Zapewniam cię, że przez ostatnie sto lat żaden książę nie odchodził z tego świata z tak wielką skruchą w sercu”.

Podobno Walezjusz chorował już od siedmiu lat, miał jakiś bolesny wrzód leczony rtęcią, zwykle stosowaną w łagodzeniu objawów syfilisu. Ale zabiegi nie przynosiły ulgi, a nawet jątrzyły ranę, z czasem zaczęła ona wydzielać okropny smród. Ów wrzód znajdował się w miejscu intymnym, co podobno król skwitował stwierdzeniem „Bóg pokarał mnie tam, gdzie grzeszyłem”.